Лираглутид

Раствор

Механизм действияЛираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам 1 раз/сут.Профиль длительного действия лираглутида при п/к инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный T1/2 препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация цАМФ. Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и свободных жирных кислот, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с сахарным диабетом. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

ВсасываниеВсасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, время достижения Cmax в плазме – 8-12 ч после введения дозы препарата. Cmax лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 0.6 мг составляет 9.4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1.8 мг средний показатель его Css в плазме (AUC0-24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.РаспределениеКажущийся Vd лираглутида в тканях после п/к введения составляет 11-17 л. Средний Vd лираглутида после в/в введения составляет 0.07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).МетаболизмНа протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [3Н]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.ВыведениеПосле введения дозы [3H]-лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1.2 л/ч с элиминационным T1/2 примерно 13 ч.Фармакокинетика у особых групп пациентовДанные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у субъектов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у субъектов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени была не выше, чем таковая в группе здоровых добровольцев, что указывает на то, что печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены пациенты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (КК 50-80 мл/мин) до тяжелой (КК <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.Исследование препарата Виктоза у детей не проводилось.Данные доклинического исследования безопасностиРезультаты доклинических токсикологических исследований при введении повторных доз препарата, в т.ч. генотоксичности, показали, что применение лираглутида не создает угрозы для здоровья людей.Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних исследований канцерогенности лекарственного препарата на грызунах и не приводили к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 месяцев, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось.В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой препарата. Введение препарата Виктоза крысам в середине периода беременности вызвало у них уменьшение массы тела матери и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на ребра, а в группе кроликов - отклонения в скелетной структуре. Рост новорожденных особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозы лираглутида. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорожденных особей крыс - снижением потребления ими материнского молока вследствие прямого влияния ГПП-1 либо недостаточной выработкой грудного молока материнскими особями крыс из-за снижения потребления ими калорий.

Препарат Виктоза показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве:- монотерапии;- комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами) у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;- комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином.

- повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата;- беременность;- период грудного вскармливания.Препарат не следует использовать у пациентов с сахарным диабетом 1 типа; при диабетическом кетоацидозе.Не рекомендуется применять у пациентов:- с тяжелыми нарушениями функции почек;- с нарушениями функции печени;- с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);- с воспалительными заболеваниями кишечника;- с парезом желудка;- у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В связи с ограниченным опытом применения рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью I-II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA), нарушениями функции почек средней степени тяжести, в возрасте 75 лет и старше.

Адекватные данные по применению препарата Виктоза у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен.Препарат Виктоза нельзя использовать при беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза необходимо немедленно прекратить.Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктоза у кормящих женщин отсутствует; применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат Виктоза используют 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи, его можно вводить в виде п/к инъекции в живот, бедро или плечо. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Препарат Виктоза нельзя использовать для в/в и в/м введения.ДозыНачальная доза препарата составляет 0.6 мг/сут. После применения препарата в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1.2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1.2 мг до 1.8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у пациента и с учетом клинической эффективности дозу препарата Виктоза можно увеличить до 1.8 мг после применения его в дозе 1.2 мг в течение минимум одной недели. Применение препарата в ежедневной дозе выше 1.8 мг не рекомендуется.Препарат Виктоза рекомендуется применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.Препарат Виктоза рекомендуется добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении препарата Виктоза к терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательных гипогликемий.Для коррекции дозы препарата Виктоза не требуется проведения самоконтроля глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины.Не требуется подбора дозы в зависимости от возраста. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше.Не требуется подбора дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время применение препарата Виктоза у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени.Отсутствие данных по применению препарата Виктоза у пациентов в возрасте до 18 лет не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.

Нарушения метаболизма и питанияГипогликемия Часто Анорексия Часто Снижение аппетита Часто Нарушения со стороны нервной системыГоловная боль Часто Нарушения со стороны ЖКТТошнота Очень часто Диарея Очень часто Рвота Часто Диспепсия Часто Боли в верхней части живота Часто Запор Часто Гастрит Часто Метеоризм Часто Вздутие живота Часто Гастроэзофагеальный рефлюкс Часто Отрыжка Часто Панкреатит (включая острый панкреонекроз) Очень редкоНарушения иммунной системыАнафилактические реакции РедкоИнфекции и инвазииИнфекции верхних дыхательных путей Часто Общие расстройства и реакции в месте введенияНедомогание НечастоРеакции в месте введения Часто Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейОстрая почечная недостаточность* НечастоНарушения функции почек* НечастоНарушения обмена веществ и питанияОбезвоживание* НечастоНарушения со стороны кожи и подкожных тканейКрапивница НечастоСыпь ЧастоЗуд НечастоНарушения со стороны сердцаУвеличение ЧСС Часто

Симптомы: в ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях применения препарата Виктоза в дозах, до 40 раз превышающих среднюю рекомендуемую дозу (72 мг), что сопровождалось развитием тяжелой тошноты и рвоты. Случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. Все пациенты выздоровели полностью без осложнений.Лечение: в случае передозировки препарата Виктоза рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitroЛираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450, а также связыванием с белками плазмы.Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivoНебольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза.ПарацетамолОднократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее время достижения Cmax в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.АторвастатинОднократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема препарата Виктоза коррекции дозы аторвастатина не требуется. Cmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение времени достижения Cmax в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 1 до 3 ч.ГризеофульвинОднократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение времени достижения Cmax в плазме не изменилось. Коррекции дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.ДигоксинПри одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение AUC дигоксина на 16%; Cmax дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение времени достижения Cmax дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1.5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.ЛизиноприлОднократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения лираглутида привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%; Cmax лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение времени достижения Cmax лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч.Пероральные контрацептивыCmax этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12% и 13% соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением времени достижения Cmax этих лекарственных средств на 1.5 ч. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии лираглутидом не изменяется.Варфарин и другие производные кумаринаИсследования по взаимодействию не проводились. В начале лечения препаратом Виктоза у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг МНО.ИнсулинНе было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия лираглутида с инсулином детемир, при однократном применении инсулина детемир в дозе 0.5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1.8 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Фармацевтическая несовместимостьВещества, добавленные к препарату Виктоза, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. с инфузионными растворами.

Применение препарата Виктоза противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.Виктоза не заменяет инсулин.Назначение лираглутида у пациентов, уже получающих инсулин, не изучалось.Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью I-II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA ограничен. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA.Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен, поэтому применение препарата в данных группах пациентов противопоказано. Применение препарата Виктоза ассоциируется с развитием преходящих побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.Применение других агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита: постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза и другими потенциально опасными лекарственными средствами должна быть немедленно прекращена.В ходе клинических исследований препарата Виктоза у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы.В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза. Пациенты, получающие препарат Виктоза должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.Пациенты, получающие препарат Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, имеют повышенный риск развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиИсследований влияния препарата Виктоза на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управления транспортными средствами или работу с механизмами.Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины.

Да