Твердые желатиновые капсулы № 1 с непрозрачными крышкой светло-голубого цвета и корпусом кремового цвета, на крышке черными чернилами нанесено "М", на корпусе - "250". Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Микофенолата мофетил

Капсулы

В 1 капсуле содержится: действующее вещество микофенолата мофетил 250,0 мг,вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 30,0 мг, повидон 7,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,0 мг, магния стеарат 3,0 мг, желатиновая капсула: крышка (индигокармин (Е132) 0,011 мг, титана диоксид (Е171) 0,671 мг, желатин до 30,4 мг), корпус (краситель железа оксид красный (Е172) 0,169 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,068 мг, титана диоксид (Е171) 0,608 мг, желатин до 45,6 мг), чернила (шеллак 24-27%, краситель железа оксид черный (Е172) 24-28%, н-бутиловый спирт** 1-3%, вода очищенная** 15-18%, пропиленгликоль 3-7%, этанол безводный ** 23-25%, аммиак водный концентрированный** 1- 2%, изопропиловый спирт** 1-3%, калия гидроксид 0,05-0,1%).**н-бутиловый спирт, вода очищенная, этанол безводный, аммиак водный концентрированный и изопропиловый спирт испаряются в процессе нанесения надписей на капсулы и на поверхности капсул не остаются.

Иммунодепрессант ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК).МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов denovo. Механизм путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ по-видимому связан с тем что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов denovo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты чем на другие клетки поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов denovo в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.ЭффективностьВ клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки сердца и печени микофенолата мофетил применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным ортоклоном ОКТ-3 (мышиные моноклональные антитела) циклоспорином и глюкокортикостероидами.Профилактика отторжения трансплантатовВзрослыеБезопасность и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у больных после трансплантации почки сердца и печени.ДетиБезопасность фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.Трансплантация почкиВзрослыеВ комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижает частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.ДетиУ детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м2 два раза в день (до 1 г два раза в день).Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями наблюдавшимися у взрослых перенесших трансплантацию почки.Трансплантация сердцаОтторжениеРазличий в частоте гистологически доказанного отторжения приведшего к нарушению гемодинамики в группах ММФ и азатиоприна не было.ВыживаемостьПо показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.Трансплантация печениММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно чем азатиоприн предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость как азатиоприн.Доклинические данные по безопасностиВ дозах в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 13-2 раза - по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.Два теста на генотоксичность указали на то что в дозах оказывающих серьезный токсический эффект ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы почек эктопия сердца и почек диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями отмеченными в клинических исследованиях у человека которые позволили получить данные по безопасности более значимые для популяции пациентов (см. раздел "Побочное действие").

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов перенесших пересадку почки сердца и печени. В целом у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 15 г концентрации МФК такие же как у больных после пересадки почки получающих ММФ в дозе 1 г.ВсасываниеПосле перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме в соответствии с величиной площади под кривой "концентрация - время" (AUCМФК) составляет в среднем 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 04 мкг/мл).В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30% ниже а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при его применении по 15 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.РаспределениеКак правило примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40% что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.МетаболизмМФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). Invivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея лейкопения).ВыведениеПосле перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА БАМЛУ-2 а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.Фармакокинетика в особых клинических случаяхВ исследовании с разовым приемом препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/173 м2) AUCМФК была на 28-75% больше чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФК в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно необходимости в коррекции дозы ММФ у этих пациентов нет (см. раздел "Дозирование в особых случаях"). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше чем у пациентов у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови, кумуляция МФК если и отмечалась то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс вероятно зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.У пациентов детского возраста (?18 лет) перенесших пересадку почки после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.У больных пожилого и старческого возраста (?65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Препарат применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами. Взрослые и дети с площадью поверхности тела >125 м2 (примерный детский возраст старше 12 лет):- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.Взрослые:- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца,- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ МФК и другим компонентам препарата,- дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли- Зигмиллера),- одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг их одновременный прием не изучался),- дети с площадью поверхности тела <125 м2 (примерный детский возраст до 12 лет),- беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала),- женщины детородного возраста не использующие высокоэффективные методы контрацепции,- период грудного вскармливания.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения, одновременное применение с такролимусом сиролимусом с лекарственными средствами влияющими на кишечно-печеночную рециркуляцию.

Применение препарата Микофенолат-Тева противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала не использующих высокоэффективные методы контрацепции.Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом как мужчин так и женщин необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития, следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.Перед началом терапии препаратом Микофенолат-Тева у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолат-Тева.Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолат-Тева женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолат- Тева) включая по меньшей мере один высокоэффективный метод до начала терапии во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолат-Тева если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией так и мужчины после вазэктомии поскольку риски связанные с передачей семенной жидкости также применимы к мужчинам перенесшим вазэктомию. Кроме того женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Микофенолат-Тева. При пострегистрационном применении у детей пациенток получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности были выявлены врожденные пороки развития включая множественные пороки развития.Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:- пороки развития лица такие как расщепленная губа расщепленное небо микрогнатия и гипертелоризм глазниц,- аномалии развития уха (например аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например колобома микрофтальм),- пороки развития пальцев (например полидактилия синдактилия брахидактилия),- аномалии сердца такие как: дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок,- пороки развития пищевода (например атрезия пищевода),- пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов перенесших трансплантацию солидных органов получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила.У пациенток получавших микофенолата мофетил выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в основном в I триместре беременности.По данным медицинской литературы риск у пациентов получавших микофенолата мофетил составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.Препарат Микофенолат-Тева противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей находящихся на грудном вскармливании.У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком неизвестно.

Внутрь.ВзрослыеПрофилактика отторжения трансплантата почкиПрием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано что доза в 15 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных получавших 2 г ММФ в сутки профиль безопасности был в целом лучше чем у получавших суточную дозу в 3 г.Профилактика отторжения трансплантата сердцаПрием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 15 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).Профилактика отторжения трансплантата печениПрием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 15 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).Дозирование в особых случаяхПри нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел "Особые указания").У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/173 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью перенесшим пересадку сердца или печени отсутствуют (см. раздел "Особые указания").Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика в особых клинических случаях").Больным перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика в особых клинических случаях"). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени перенесшим пересадку сердца отсутствуют.У больных пожилого и старческого возраста (?65 лет) перенесших пересадку почки рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки а после пересадки сердца или печени - 15 г 2 раза в сутки (см. раздел "Особые указания").Дети:- профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет перенесших трансплантацию почки при площади поверхности 125-150 м2 возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 15 г) при площади поверхности более 150 м2 возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г),- данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Профиль побочных действий связанных с применением иммунодепрессантов часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.Данные клинических исследованийОсновные побочными действия связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного сердечного или печеночного трансплантата являются диарея лейкопения сепсис и рвота, существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций например оппортунистических (см. раздел "Особые указания").Злокачественные новообразованияКак и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований особенно кожи (см. раздел "Побочное действие"). В контролируемых клинических исследованиях у больных перенесших пересадку почки сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 04-1% больных получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 16- 32% больных злокачественные новообразования других типов - у 07-21% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года но меньше 3 лет.Оппортунистические инфекцииРиск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел "Особые указания"). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки) сердца и печени самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (135%) и инфекция вызванная вирусом простого герпеса.После пересадки почки сепсис (как правило связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов получавших ММФ чем у пациентов контрольной группы. У пациентов получавших ММФ в дозе 3 г частота случаев сепсиса была выше чем у пациентов получавших ММФ в дозе 2 г.Дети (3 месяца -18 лет)Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные реакции как диарея лейкопения сепсис инфекции анемия встречались чаще (?10%) у детей особенно в возрасте до 6 лет.У больных пожилого и старческого возраста (?65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции) а также возможно желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел "Особые указания").Нежелательные явления отмеченные у ?10% и у 3-10% больных получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования данные по суточной дозе 2 и 3 мг) в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.Нежелательные явления после пересадки почки (п=991)*Нежелательные явления после пересадки сердца (п=289)**Нежелательные явления после пересадки печени (п=277)***Инфекционные и паразитарные заболевания3<10%инфекциисепсисинфекции сепсисинфекциисепсисНарушения со стороны крови и лимфатической системы>10%анемия (в том числе гипохромная) лейкоцитоз лейкопения тромбоцитопенияанемия (в том числе гипохромная) лейкоцитоз лейкопения тромбоцитопения экхимозыанемия (в том числе гипохромная) лейкоцитоз лейкопения тромбоцитопения3 - <10%экхимозы полицитемия кровотеченияпетехии увеличение протромбинового и тромбопластинового времени кровотеченияэкхимозы увеличение протромбинового времени панцитопения кровотеченияНарушения со стороны эндокринной системы3- <10%сахарный диабет заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона)сахарный диабет синдром Кушинга гипотиреозсахарный диабетНарушения со стороны обмена веществ и питания?10%ацидоз (метаболический или респираторный) гиперволемия увеличение массы тела3- <10%ацидоз (метаболический или респираторный) дегидратация гиперволемия увеличение массы телаалкалоз дегидратация подагра гиповолемия гипоксия респираторный ацидоз жажда похудание гиперволемияацидоз (метаболический или респираторный) дегидратация гиперволемия гипоксия гиповолемия увеличение массы тела похуданиеНарушения со стороны нервной системы?10%головокружение бессонница тремор головная больажитация тревога спутанность сознания депрессия головокружение гипертонус бессонница парестезии сонливость тремор возбуждение головная больтревога спутанность сознания депрессия головокружение бессонница парестезии тремор головная боль3- <10%тревога депрессия гипертонус парестезии сонливостьсудороги эмоциональная лабильность галлюцинации нейропатия расстройства мышления вертиго головокружениеажитация судороги делирий сухость во рту гипертонус гипестезии нейропатия психоз сонливость расстройства мышления бред возбуждениеНарушения со стороны органа зрения?10%амблиопия3 -<10%амблиопия катаракта конъюнктивитнарушения зрения конъюнктивит кровоизлияния в глазнарушения зрения амблиопия конъюнктивитНарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения3 - <10%глухота боль в ухе шум в ушахглухотаНарушения со стороны сердца?10%аритмия брадикардия сердечная недостаточность перикардиальный выпоттахикардия3 - <10%стенокардия мерцание предсердий тахикардия сердцебиениестенокардия аритмии (суправентрикулярн ые и желудочковые экстрасистолы трепетание и мерцание предсердий суправентрикулярные и желудочковые тахикардии) остановка сердца застойная сердечная недостаточность обморокимерцание предсердий аритмии брадикардия обморокиНарушения со стороны сосудов?10%повышение артериального давленияпонижение и повышение артериального давленияпонижение и повышение артериального давления3 - <10%понижение артериального давления ортостатическая гипотензия тромбоз вазодилатацияортостатическая гипотензия легочная гипертензия вазоспазм повышение венозного давленияартериальный тромбоз вазодилатацияНарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения?10%усиление кашля одышка фарингит пневмония бронхитастма усиление кашля одышка фарингит плевральный выпот пневмония ринит синуситусиление кашля одышка фарингит пневмония плевральный выпот синусит ателектаз3 - <10%астма плевральный выпот отек легких ринит синуситапноэ ателектаз бронхит носовое кровотечение кровохарканье икота новообразования пневмоторакс отек легких усиление отделения мокроты изменение голосаастма бронхит носовое кровотечение гипервентиляция пневмоторакс отек легких кандидоз дыхательных путей ринитНарушения со стороны желудочно-кишечного тракта?10%запор диарея диспепсия тошнота и рвота кандидоз слизистой оболочки полости рта боли в животезапор диарея диспепсия метеоризм тошнота и рвота кандидоз слизистой оболочки полости рта боли в животеанорексия запор диарея диспепсия метеоризм тошнота и рвота кандидоз слизистой оболочки полости рта грыжа перитонит асцит боли в животе вздутие живота3 - <10%анорексия метеоризм гастроэнтерит желудочно- кишечное кровотечение кандидоз желудочно- кишечного тракта гингивит гиперплазия десен кишечная непроходимость стоматит эзофагит потеря аппетита гастрит грыжа вздутие животаанорексия дисфагия гастроэнтерит гингивит гиперплазия десен мелена стоматит эзофагит потеря аппетита грыжа вздутие животадисфагия гастрит желудочно- кишечное кровотечение кишечная непроходимость мелена изъязвление слизистой оболочки ротовой полости эзофагит поражение прямой кишки язва желудкаНарушения со стороны печени и желчевыводящих путей?10%повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) аспартатаминотрансферазы (ACT) аланинаминотрансферазы (АЛТ) билирубинемиябилирубинемия холангит холестатическая желтуха гепатит повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT) аланинаминотрансферазу (АЛТ))3 - <10%нарушения функции печени повышение концентрации щелочной фосфатазы гепатит повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT) аланинаминотрансферазу (АЛТ))нарушения функции печени повышение концентрации щелочной фосфатазы желтуха повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT) аланинаминотрансферазу (АЛТ))желтухаНарушения со стороны кожи и подкожных тканей?10%акне простой герпесакне простой герпес опоясывающий лишай сыпьсыпь зуд повышенная потливость труднозаживающие раны3 - <10%выпадение волос доброкачественные новообразования кожи грибковый дерматит опоясывающий лишай гирсутизм зуд рак кожи гипертрофия кожи (в т.ч. актинический кератоз) повышенная потливость кожные язвы сыпьдоброкачественные новообразования кожи грибковый дерматит геморрагии зуд рак кожи гипертрофия кожи повышенная потливость кожные язвы труднозаживающие раны целлюлитакне грибковый дерматит геморрагии простой герпес опоясывающий лишай гирсутизм доброкачественные новообразования кожи кожные язвы везикулобуллезная сыпь целлюлит отек мошонки абсцессыНарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани?10%боли в спинесудороги в ногах боли в мышцах мышечная слабость боли в спинеболи в спине3 - <10%боли в суставах судороги в ногах боли в мышцах мышечная слабостьболи в суставах боли в шееболи в суставах судороги в ногах боли в мышцах мышечная слабость остеопорозНарушения со стороны почек и мочевыводящих путей?10%гематурия некроз почечных канальцев инфекции мочевыводящих путейнарушение функции почек (снижение функции почек повышение концентрации креатинина сыворотки крови) олигурия инфекции мочевыводящих путейнарушение функции почек (снижение функции почек повышение концентрации креатинина сыворотки крови) олигурия инфекции мочевыводящих путей3 - <10%альбуминурия дизурия гидронефроз пиелонефрит частое мочеиспусканиедизурия гематурия никтурия почечная недостаточность частое мочеиспускание недержание и задержка мочиострая почечная недостаточность дизурия гематурия почечная недостаточность частое мочеиспускание недержание мочиНарушения со стороны половых органов молочных желез3 - <10%импотенцияимпотенцияОбщие расстройства и нарушения в месте введения?10%астения лихорадка инфекции боли в грудной клетке отеки сепсисастения лихорадка озноб инфекции боли в грудной клетке отеки сепсисастения лихорадка озноб инфекции боли в грудной клетке отеки сепсис3 - <10%кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле) отеки лица гриппоподобный синдром недомогание тазовая болькисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле) отеки лица гриппоподобный синдром недомогание тазовая боль бледность кожных покрововкисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле) гриппоподобный синдром недомогание боли в шееЛабораторные и инструментальные данные?10%Гиперхолестеринемия гипергликемия гиперкалиемия гипокалиемия гипофосфатемиягипербилирубинемия повышение остаточного азота повышение концентрации креатинина повышение активности ферментов (лактатдегидрогеназы (ЛДГ) аспартатам инотрансферазы (ACT) аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови гиперхолестеринемия гипергликемия гиперкалиемия гиперлипидемия гиперурикемия гипокалиемия гипомагниемия гипонатриемияГипербилирубинемия повышение остаточного азота повышение концентрации креатинина гипергликемия гиперкалиемия гипокалиемия гипокальциемия гипогликемия гипомагниемия гипофосфатемия гипопротеинемия3 - <10%повышение а