Для защиты организма, сил и энергии каждый день, для восполнения полезных веществ рекомендован этот японский комплекс. Он особенно эффективен в наш век плохой экологии, стресса, нерегулярного питания и постоянной работы. Омега3 не синтезируется человеческим организмом, поэтому его нужно получать извне. Этот японский комплекс решает проблему насыщения организма ценнейшими Омега3.Предотвращают воспалительные заболеванияОбеспечивают активную работу головного мозга

Лефлуномид

Таблетки

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:Действующее вещество: лефлуномид 20,0 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 6,7 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 72,0 мг, крахмал кукурузный 31,7 мг, кроскармеллоза натрия 7,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,6 мг.Состав оболочки:Селекоат AQ02003 белый 6,0 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,6 мг, макрогол 6000 (полиэгиленгликоль 6000) 1,2 мг, титана диоксид 1,2 мг.

Иммунодепрессивное средство.Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными иммуномодулирующими иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антииролиферативной активностью.А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Тлимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется повидимому на уровне биосинтеза пиримидина поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С применением радиоизотопных лигандов показано что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину2 (СВ25) и антигенов ядра Ki67 и PCNA связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний включая ревматоидный артрит.Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.Терапевтический эффект обычно проявляется через 46 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 46 месяцев.

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726 ответственный за основные свойства препарата in vivo.При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Изза очень длительного периода полувыведения (Т12) А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкгмл.В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 062%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов включая 4трифлюорометилаланин.Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали что in vivo CYPэнзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 млчас. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. (Т12) составляет около 2 недель.Фармакокинетика А771726 у пациентов находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД) подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов находящихся на гемодиализе что связано не с экстракцией препарата в диализат а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза конечный (Т12) является подобным таковому у здоровых лиц так как одновременно увеличивается объем распределения.Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались.У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Как базисное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.Активная форма псориатического артрита.

Гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.Нарушения функции печени.Тяжелый иммунодефицит (в том числе синдром приобретенного иммунодефицита).Серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита).Тяжелые неконтролируемые инфекции.Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 млмин ввиду малого опыта клинического наблюдения).Тяжелая гипопротеинемия (например при нефротическом синдроме).У беременных или женщин детородного возраста не пользующихся методами надежной контрацепции в период лечения лефлуномидом и до тех пор пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 002 мгл (см. раздел "Применение во время беременности и в период грудного вскармливания"). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.В период грудного вскармливания (см. раздел "Применение во время беременности и в период грудного вскармливания").Детский возраст (младше 18 лет) в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.Одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом. Мужчины получающие лечение лефлуномидом должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции.

Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких см. "Особые указания"),Пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии лейкопении нейтропении тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), пациенты недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием, пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль см. "Особые указания").Возраст более 60 лет одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии см. "Особые указания".Почечная недостаточность легкой степени тяжести (ограниченный опыт клинического применения).

Лефлуномид нельзя применять беременным или женщинам детородного возраста которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и определенное время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период "отмывания", см. ниже). До начала лечения препаратом Лефлуномид Канон необходимо убедиться в отсутствии беременности.Пациенток необходимо информировать что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности они должны незамедлительно сообщить об этом врачу чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск которому подвергается данная беременность. Возможно что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск которому подвергается плод со стороны лефлуномида.Женщинам которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур чтобы быть уверенными в том что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 002 мгл).Период ожиданияМожно ожидать что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 002 мгл в течение длительного периода. Считается что его концентрация может стать меньше 002 мгл через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 002 мгл не ожидается никакого тератогенного риска.Процедура "отмывания"колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней,в качестве альтернативы 50 г активированного угля измельченного в порошок вводится 4 раза в день в течение 11 дней.Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 002 мгл до момента оплодотворения.Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным можно посоветовать провести процедуру "отмывания" в профилактических целях.И колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период "отмывания" с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.Исследования на животных показали что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко поэтому женщины кормящие грудью не должны принимать препарат.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.Рекомендации по контролю за лечением см. раздел "Особые указания". Таблетки необходимо принимать вне зависимости от приема пищи глотать целиком запивая достаточным количеством жидкости.Лечение лефлуномидом начинают с приема внутрь ударной дозы 100 мг один раз в день в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в день при псориатическом артрите  20 мг 1 раз в день. Терапевтический эффект обычно проявляется через 46 недель и может нарастать в дальнейшем до 46 месяцев.Нет никаких рекомендаций относительно дозировки препарата для больных страдающих почечной недостаточностью легкой степени.Не требуется никакой корректировки дозы для пациентов старше 65 лет.Препарат должен назначаться специалистами имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита.Таблетки необходимо глотать целиком запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (более 110), часто (более 1100 но менее 110), нечасто (более 11000 но менее 1100), редко (более 110000 но менее 1 1000), очень редко (менее 110000) частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).Нарушения со стороны пищеварительной системыЧасто: диарея тошнота рвота анорексия поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит изъязвление слизистой оболочки полости рта) боли в животе колит включая микроскопический колит.Очень редко: панкреатит.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейЧасто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛ'Г) реже  гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) гипербилирубинемия.Редко: гепатит желтухахолестаз.Очень редко: тяжелые поражения печени такие как печеночная недостаточность острый некроз печени которые могут быть фатальными.Нарушения со стороны сердечнососудистой системыЧасто: повышение артериального давления.Частота неизвестна: легочная гипертензия.Нарушения со стороны крови и лимфатической системыЧасто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови > 2000мкл).Нечасто: анемия тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови >100 000мкл).Редко: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови <2000мкл) эозинофилия панцитопения.Очень редко: агранулоцитоз.Недавно предшествующее одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных эффектов со стороны крови.Нарушения со стороны нервной системыЧасто: головная боль головокружение парестезия.Нечасто, нарушение вкусового восприятия беспокойство.Очень редко: периферическая нейропатия.Нарушения со стороны иммунной системыЧасто: легкие аллергические реакции (включая макулезнопапулезную сыпь и другие виды сыпи) зуд экзема сухость кожных покровов усиленное выпадение волос.Нечасто: крапивница.Очень редко: серьезные анафилактическиеанафилактоидные реакции синдром СтивенсаДжонсона (многоформная эритема) токсический эпидермальный некролиз (на настоящий момент причинноследственная связь с лечением не могла быть установлена но не может быть исключена) васкулит в том числе кожный некротизирующий васкулит (изза основного заболевания причинноследственная связь с лечением лефлуномидом не могла быть установлена).Инфекционные и паразитарные заболеванияРедко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса которые могут быть фатальными. В большинстве таких сообщений пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания которые могли увеличивать предрасположенность пациентов к инфекциям.Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям включая оппортунистические инфекции.Может незначительно возрасти частота возникновения ринита бронхита и пневмонии.Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостенияРедко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейЧастота неизвестна: дискоидная красная волчанка пустулезный псориаз или обострение псориаза лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESSсиндром) (см. раздел "Особые указания").Нарушение со стороны скелетномышечной и соединительной тканиЧастота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).Нарушения со стороны обмена веществ и питанияЧасто: снижение массы тела.Нечасто: гипокалиемия.Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия незначительная гипофосфатемия незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) гипоурикемия за счет урикурического эффекта.Общие расстройства и нарушения в месте введенияЧасто: астения.Нарушения со стороны половых органов и молочной железыЧастота неизвестна: нельзя исключить незначительное снижение концентрации спермы общего числа сперматозоидов и их подвижности.Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразованияИзвестно что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейЧастота неизвестна: почечная недостаточность.

СимптомыИмелись сообщения о хронической передозировке у пациентов получавших лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии побочных реакций. Возникающие побочные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями были диарея боли в животе лейкопения анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени.ЛечениеВ случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь чтобы ускорить очищение организма.Колестирамин принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 часа и на 4965% через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов.Данные процедуры можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и ХАПД указывают что А771726 главный метаболит лефлуномида не способен выводиться путем диализа.

С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствамиУсиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания" (см. раздел "Особые указания".С метотрексатомУ некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (1020 мг в сутки) и метотрексата (1025 мг в сутки) наблюдалось 23кратное повышение активности "печеночных" ферментов в крови а у 5ти пациентов наблюдалось более чем 3кратное повышение активности "печеночных" ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2х пациентов при продолжении приема обоих препаратов а у 3х пациентов  после прекращения приема лефлуномида.Поэтому хотя в целом нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата рекомендуется тщательный контроль активности "печеночных" ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.ВакцинацияНет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации проводимой на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.С варфариномСообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клиникофармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении варфарина и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).С пищейСтепень абсорбции лефлуномида не нарушается при его совместном приеме с пищей.Влияние других лекарственных средств на лефлуномидIn vitro исследования проведенные на микросомах печени человека подтвердили что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP1A2 CYP2A19 CYP3A4.Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию А771726.После приема однократной дозы лефлуномида добровольцам принимавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора Р450) максимальные концентрации А771726 в крови возрастали примерно на 40% тогда как площадь под кривой концентрациявремя (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Следует иметь ввиду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида в крови у пациентов которые одновременно принимают многократные дозы лефлуномида и рифампицина.Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Это обусловлено нарушением кишечнопеченочной рециркуляции А771726 иили его диализом в желудочнокишечном тракте (см. разделы "Беременность и период грудного вскармливания" "Передозировка").Влияние лефлуномида на другие лекарственные средстваСубстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP)Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие А771726 с субстратами BCRP (розувастатин) (см. ниже) у 12 пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (1020 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом BCRP, 1025 мг в сутки).В исследованиях по лекарственному взаимодействию было продемонстрировано отсутствие значимого лекарственного взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными пероральными противозачаточными средствами. В исследовании в котором лефлуномид принимали здоровые добровольцы женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами содержащими 30 мкг этинилэстрадиола никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных средств с А771726 (см. ниже).С А771726 (главным активным метаболитом лефлуномида) были проведены представленные ниже исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям. Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его применении в рекомендованных дозах представленные ниже результаты и рекомендации исследований следует принимать во внимание у пациентов получающих лечение лефлуномидом.Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (Сmах) и AUC репаглинида (в 17 и 24 раза соответственно) подтверждающее что А771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo.Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами одновременно принимающими лекарственные средства метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8 такие как репаглинид паклитаксел пиоглитазон или росиглитазон так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)Применение повторных доз А771726 снижало средние значения Сmах и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно что подтверждает то что А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1А2 in vivo.Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2 такими как дулокситин алосетрон теофиллин и тизанидин следует соблюдать осторожность так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств.Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (ОАТ3)После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC цефаклора (в 143 и 154 раза соответственно) подтверждающее что А771726 является ингибитором ОАТ3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов ОАТ3 таких как цефаклор бензилпенициллин ципрофлоксацин индометацин кетопрофен фуросемид циметидин метотрексат зидовудин рекомендуется соблюдать осторожность.Влияние на субстраты BCRP иили транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1В3)После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmаx и AUC розувастатина (в 265 и 251 раза соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГКоАредуктазы.При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например метотрексата топотекана сульфасалазина даунорубицина доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (ОАТР) особенно ингибиторов ГМГКоАредуктазы (например симвастатина аторвастатина правастатина метотрексата натеглинида репаглинида рифампицина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении.Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов указывающих на их увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 003 мг этинилэстрадиола и 015 мг левоноргестрела)После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC024 этинилэстрадиола (в 158 и 154 раза соответственно) и Сmах и AUC024 левоноргестрела (в 133 и 141 раза соответственно). Однако не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств рекомендуется учитывать тип применяемого перорального средства.Влияние на варфаринПовторные дозы А771726 не оказывают влияния на фармакокинетику Sварфарина что указывает на то что А771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении А771726 и варфарина наблюдалось 25%ое снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.Другие взаимодействияЕсли пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП иили глюкокортикостероиды) их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами используемыми в ревматологии (например хлорохина и гидроксихлорохина) препаратами золота (вм или перорально) пеницилламином азатиоприном и др. иммунодепрессантами (за исключением метотрексата см. выше). Неизвестен риск связанный с проведением комплексной терапии особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например гепатотоксичности или токсического воздействия на кровь) комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны.Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может ассоциироваться с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.

Препарат Лефлуномид Канон может назначаться пациентам только после тщательного медицинского обследования.Общие предостереженияВследствие длительного периода полу выведения активного метаболита лефлуномида (А771726) даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность токсическое воздействие на кровь или тяжелые иммунологическиеаллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какойлибо другой причине следует применять колестирамин или активированный уголь как описано в разделе "Беременность и период грудного вскармливания" и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.При подозрении на тяжелые иммунологическиеаллергические реакции для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется так как лефлуномид является родственным соединением терифлуномида.Реакции со стороны печениПоскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится путем метаболизма в печени и секреции с желчью а также может оказывать гепатотоксическое действие пациентам с нарушением функции печени принимать лефлуномид не следует. У пациентов имеющих заболевания печени применение лефлуномида не рекомендуется.Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени в отдельных случаях со смертельным исходом при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным.До начала лечения а также по крайней мере 12 раза в месяц в первые 6 месяцев лечения и впоследствии через каждые 68 недель следует проверять активность АЛТ в крови.Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ.При подтвержденном 23 кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем.Если 23кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ превышающий верхнюю границы нормы более чем в 3 раза прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует начать применение колестирамина или активированного угля по схеме "отмывания" (см. "Беременность и период грудного вскармливания"). Изза возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема этанола при лечении лефлуномидом.Гематопоэтические и иммунные реакцииУ пациентов с ранее имевшей место анемией лейкопенией иили тромбоцитопенией а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нежелательных реакций.Полный клинический анализ крови включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов должен проводиться до начала лечения лефлуномидом а также 1  2 раза в месяц в течение первых 6ти месяцев лечения и затем каждые 68 недель.Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:У пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные лекарственные средства или лекарственные средства с токсическим воздействием на кровь а также при приеме этих лекарственных средств после окончания лечения лефлуномидом без периода "отмывания",У пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови,У пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.В случае развития серьезных гематологических реакций включая панцитопению необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата подавляющего костномозговое кровотворение и начать процедуру "отмывания".Несмотря на отсутствие клинических данных изза потенциальной возможности иммуносупрессии прием лефлуномида не рекомендован пациентам имеющим следующие заболевания:Тяжелый иммунодефицит (например СПИД),Выраженное нарушение функции костного мозга,Тяжелые инфекции.ИнфекцииИзвестно что препараты подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают пациентов более восприимчивыми к р